Il museo di San Donato fa parte del complesso degli edifici che ospitano la sede storica della Banca Monte dei Paschi di Siena: in uno spazio ristrutturato negli anni Settanta del Novecento dall'architetto fiorentino Pierluigi Spadolini. Questa sala in origine era una chiesa, sconsacrata agli inizi del XIX secolo quando, a seguito delle soppressioni napoleoniche, fu utilizzata come deposito delle carrozze. Nel 1925 il locale fu acquistato dalla Banca e destinato ad accogliere l'Archivio storico; oggi il "San Donato" ospita parte della collezione d'arte della Banca.
Nel 2011 sono stati effettuati interventi per adeguare questi spazi ai più moderni standard museali, al fine di garantire una maggiore sicurezza e conservazione del patrimonio, ed è stato proposto un nuovo percorso espositivo basato su criteri cronologici, in modo tale da offrire al visitatore una visione organica dell'arte senese.
